膠質母細胞瘤 (glioblastomas, GBMs) 是一種對放射線具有抵抗性的中樞神經癌症。由於血腦屏障與抗藥性造成化療效果不彰，透過基因技術提升放療效果已成為新的研究重點。然而，精準調控奈米粒子組成與載入RNA的困難，導致RNA治療劑在每批次間的差異，限制了臨床化的可能性，加上體外合成 RNA 往往需要低溫冷鏈保存等嚴苛條件，限制了臨床化的可能性。
國立成功大學生物醫學工程學系楊閎蔚教授研究團隊利用生物工程技術，開發出以噬菌體為本體之干擾 RNA 奈米藥物，可針對膠質母細胞瘤進行多重基因靜默，有效阻斷腫瘤細胞 DNA 自我修復以增強放射線治療成效。研究團隊使用了一種稱為 Qβ 的噬菌體做為本體用來自動封裝新設計的broccoli-aptamer incorporated three-way-junction (b-3WJ) 螢光三向接頭 RNA 骨架，這種骨架中包含兩個 siRNA/miRNA 序列和一個發光區，提供研究者進行觀察追蹤，並且可以在需要時也置換成 siRNA 或者 miRNA 序列以提供更多的標靶對象。研究結果顯示，這種設計可以實現在腫瘤細胞內同時靜默 EGFR 和 IKKα 兩種基因，從而抑制 NF-κB 信號傳導進而抑制 DNA 修復。
在動物實驗中，團隊透過一種稱為 「對流增強輸送 (Convection-Enhanced Delivery, CED)」 的方法將 RNA 奈米藥物直接遞送至膠質母細胞瘤中，不僅可以克服血腦屏障且不會造成明顯的全身性毒性，再進行 2Gy 的 X-射線照射，使動物中位存活時間延長到超過 60 天，相比僅進行 2Gy X-射線照射組別中位存活時間僅有 31 天，增長了近一倍的存活時間。令人振奮的是，本研究對比於臨床用藥卡鉑 (carboplatin) 也提升了 20% 的效果，且有更小的副作用。未來，這種新的治療策略有望增強腦瘤的放射治療效果，提升患者的存活率與生活品質。
楊閎蔚教授解釋，在現有的 RNA 治療手段中，如何有效的生產 RNA 在未來勢必是最重要的課題。過去的人工合成 RNA 成本高、穩定性不佳的缺點，在這次的研究中採用生物製成全自動化的封裝流程，直接包裝在噬菌體內部，可以有效的量產。對於提升 RNA 治療劑的製作效率與降低成本都有非常大的助益。並且，模組化的核酸骨架設計可以快速因應需求修改序列，以這次的研究為契機，在未來或許能讓所有患者都能享受到合理價格的多靶點基因治療。像是 Qβ 這類類病毒粒子的相關研究過去往往使用在疫苗方面比較多，而本次團隊利用其作為核酸治療載體並進行多靶點基因治療，且模組化的設計未來將成為一個新的平台，為多重基因治療與輸送打開新的契機。
楊閎蔚教授表示，此研究團隊是一個跨校跨領域的團隊，整合國立成功大學、林口長庚醫院以及國立中山大學。研究團隊成員包括：博士後研究員龎浩翰博士、博士後研究員李南熺博士，博士候選人許盈培博士，魏國珍醫師、陳品元醫師、博士後研究員黃瓊瑩博士、范秀芳教授。
此篇論文第一作者龎浩翰博士後研究員進一步說明，腦癌細胞的成長速度與侵襲速度非常快，因此挑選靶點時已同時能夠降低轉移、侵襲以及 DNA 修復的靶點作為目標是更好的選擇。此次模組化的核酸設計極具挑戰性，在這個模組化的設計中，除了確保其穩定性，在有效性方面也使用多種方法加以驗證。研究期間橫跨 4 年，從龎博士還是博士生階段就在進行著基本的設計，並組織整個研究的主要架構。最困難的地方在於目前沒有一個完整的框架可以使用，團隊必須要自行開發與驗證，甚至連分析方法也需要自己開發。龎博士表示，在研究的過程中遭遇到非常多次的挫折，也非常感謝團隊的夥伴們能夠互相扶持完成這項研究。同時也非常感謝林口長庚魏國珍醫師研究團隊在此研究中的支持，讓研究能夠有更完整的成果。
談到研究動機，研究團隊的主要成員們皆認為未來台灣生技產業將會是下一個趨勢所在，「我們需要的是一個有前景且應用廣泛的平台」楊閎蔚教授表示。研究團隊目前已經建構簡單的數位化平台，能夠在挑選好靶點序列之後直接計算出最穩定的核酸結構並生成序列，整個設計過程僅需幾分鐘。團隊也已經完成了小規模試量產與數項符合 OECD 規範的動物試驗測試，顯示此技術產出的產品具有可量產性與高安全性。
楊閎蔚教授表示，目前此技術已發展到第三代，攜帶超過三個以上靶點的原型模組正在測試中。而在未來將往更多靶點的攜帶以及靶點間的偕同作用分析方法開發為主軸繼續研究，同時也應用實驗室專長合併其他材料發展多元化的治療策略，希望拋磚引玉，為台灣生醫領域帶來下一個發展契機。
《ACS Nano》由美國化學學會(American Chemical Society) 發行，為奈米科技、奈米製造技術與奈米科學領域的頂尖期刊。
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ACS Nano 17, 11, 10407–10422 (2023)